거울상 선택성 알킬 교차

Nature Communications 13권, 기사 번호: 2953(2022) 이 기사 인용

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비극성 알킬 부분, 특히 메틸 그룹은 의약 화학에서 납 최적화 중에 생리 활성 분자를 수정하는 데 자주 사용됩니다. 따라서 쉽게 이용 가능하고 환경 친화적인 C-O 친전자체를 사용하는 전이 금속 촉매 알킬 교차 결합 반응은 알킬기를 설치하는 강력한 도구로 확립되었지만 비대칭 활성화를 통한 C(sp3)-C(sp2) 교차 결합은 알킬화된 키랄 ​​화합물의 합성을 위한 방향족 C-O 결합의 연구는 아직 파악하기 어렵습니다. 여기에서는 다용도 축 키랄 2-알킬-2'-하이드록실-비아릴 화합물의 효율적인 합성을 위해 방향족 C-O 결합의 거울상 선택적 활성화를 통해 C(sp3)-C(sp2) 교차 결합을 잠금 해제합니다. 독특한 키랄 N-헤테로고리 카르벤 리간드를 사용함으로써 이러한 변환은 우수한 거울상 조절을 통해 니켈 촉매 작용을 통해 달성됩니다. 기계론적 연구는 비스-결찰된 니켈 복합체가 거울상 선택성 알킬화 교차 결합에서 촉매 활성 종으로 형성될 수 있음을 나타냅니다. 더욱이, 추가 유도 실험은 이 개발된 방법론이 복잡한 분자 합성 및 비대칭 촉매 작용에 큰 가능성을 가지고 있음을 시사합니다.

비극성 알킬 부분, 특히 메틸 그룹의 통합은 의약화학에서 납 최적화 중에 생리활성 분자를 수정하는 강력한 도구로 확립되었습니다1,2. 예를 들어, 메틸화 비페닐 아미드(BPA)는 원래 BAP보다 p38α MAP 키나아제의 결합 친화도(Ki)가 200배 증가한 것으로 나타났습니다(그림 1a)3. 따라서 비극성 알킬 그룹의 효율적이고 직접적인 통합을 위한 전략 개발은 유기 합성의 매력적인 목표를 나타냅니다. 쉽게 구할 수 있고 산소 기반 화합물이 자연적으로 풍부하기 때문에 방향족 C-O 결합 활성화를 통한 전이 금속 촉매 C(sp3)-C(sp2) 교차 결합 반응은 지난 수십 년 동안 많은 주목을 받았으며 개발되었습니다. 알킬 그룹 설치를 위한 강력한 도구로 사용됩니다(그림 1b)4,5,6,7,8,9,10. 예를 들어, 1984년 Wenkert의 연구에 의해 개척된 방향족 C-O 결합의 알킬화 절단을 위한 광범위한 효율적인 프로토콜이 확립되었습니다. Rueping과 동료들은 또한 리튬 이관능성 친핵체를 사용하여 아릴 에테르의 효율적인 탈콕실화 알킬화를 보고했습니다. 더욱이 Chatani, Tobisu 및 Rueping 그룹은 C-O 결합 활성화를 통한 보다 일반적인 C(sp3)-C(sp2) 교차 결합을 공개했습니다. 아주 최근에 Shi와 동료들은 아놀을 출발 물질로 직접 사용하여 니켈 촉매에 의한 메틸화 교차 결합을 시연했습니다. 이러한 발전에도 불구하고 비대칭 방향족 C-O 결합 활성화를 통한 C(sp3)-C(sp2) 교차 결합에 대한 사례는 보고되지 않았습니다.

a 의약 화학에서 비극성 메틸 그룹의 효과. b 활성화되지 않은 방향족 C-O 결합 활성화를 통한 알킬기 통합. c 유형 A의 키랄 화합물에서 유래된 천연 생성물 및 키랄 촉매. d 유형 A의 키랄 화합물 제조를 위한 일반적인 합성 경로. e 방향족 C-O 결합의 거울상선택적 아릴성 절단(이전 연구). f 이 연구는 방향족 C-O 결합의 거울상 선택적 활성화를 통한 알킬화 교차 결합입니다. BINOL 1,1'-bi-2-naphthol, PG 보호기, LG 이탈기, FG 관능기, MTBE 메틸 tert부틸 에테르.

반면, 유형 A(2-oxyl-2'-hydroxyl-biaryls)의 축 방향 키랄 화합물을 포함한 축 방향 키랄 바이아릴 지지체는 천연물에서 널리 발견되며24,25,26 대부분은 다음과 같이 확인되었습니다. 생리활성 분자27,28,29,30. 특히, 비대칭 합성에서는 수많은 특권 리간드와 촉매가 축방향 키랄 2-메틸-2'-하이드록실-비아릴 구조 모티프에서 쉽게 파생될 수 있습니다(그림 1c)31,32,33,34,35,36 ,37,38. 축 방향 키랄 바이아릴의 효율적인 합성을 위해 엄청난 노력이 이루어지고 다양한 전략이 확립되었지만 유형 A의 축 방향 키랄 스캐폴드의 합성은 여전히 ​​​​무능력으로 인해 과제로 남아 있습니다. 이러한 방법론에서는 비극성 알킬 그룹을 지향 그룹으로 사용하고 자유 오르토-하이드록실 작용 그룹(OH)과의 호환성이 좋지 않습니다. 전통적으로 유형 A의 축 방향 키랄 화합물의 제조는 거울상 강화 1,1'-bi-2-를 사용하여 수산기 보호, 이탈기 조립, 전이 금속 촉매 교차 커플링 및 탈보호를 포함한 여러 단계를 통해 실현되었습니다. 나프톨(BINOL) 유도체를 출발 물질로 사용하기 때문에 비대칭 합성 및 약물 발견에서 이 축 방향 키랄 바이아릴 지지체의 실제 적용은 단계적 및 원자적 경제가 좋지 않아 제한되었습니다(그림 1d)44,45,46.