이리듐

Nature Communications 13권, 기사 번호: 3344(2022) 이 기사 인용

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직접 비대칭 환원성 아민화는 적용 가능한 아민 커플링 파트너의 범위가 여전히 중요한 과제로 남아 있는 키랄 아민을 구성하는 가장 효율적인 방법 중 하나입니다. 이 연구에서 우리는 1차 알킬 아민이 이리듐 전구체와 입체적으로 조정 가능한 키랄 포스포르아미다이트 리간드에 의해 촉매되는 직접 비대칭 환원성 아민화에서 N 소스 역할을 효과적으로 수행한다고 설명합니다. 반응 메커니즘에 대한 밀도 범함수 이론 연구는 알킬 아민 기질이 (N)H2O(P) 수소 결합 인력에 의해 강화된 이리듐의 리간드 역할을 하고 수소화물 첨가가 외부 구 전이 상태를 통해 발생함을 의미합니다. Cl-H H-결합은 중요한 역할을 합니다. 이 간결한 절차를 통해 cinacalcet, tecalcet, fendiline 및 기타 여러 관련 키랄 아민이 단일 단계에서 높은 수율과 탁월한 거울상 선택성으로 합성되었습니다.

거울상 이성질체가 풍부한 N-알킬 아민은 활성 제약 성분의 일반적인 구조 모티프입니다(그림 1a). 증가하는 수요로 인해 두 가지 실용적이고 매우 효율적인 경로인 비대칭 수소화4,5,6,7,8,9 및 환원적 아민화10,11,12,13를 포함하여 새롭고 효율적인 합성 방법1,2,3이 개발되었습니다. 14,15(그림 1b). 직접 비대칭 환원성 아민화(DARA)는 이민/에나민 제조, 환원 및/또는 N-탈보호 다음. 전이금속 촉매 DARA의 경우 일부 진전이 있었지만 아민 커플링 파트너의 적용 범위는 여전히 매우 제한적입니다. 분자 내 DARA16,17,18,19,20,21,22,23 외에도 대부분 보고된 DARA의 N 공급원은 일반적으로 세 가지 범주로 분류됩니다. 1차 아민의 합성; 아릴 아민(31,32,33,34,35)은 널리 사용되는 N 소스이지만 종종 제품의 N-Ar 그룹이 바람직하지 않고 제거되어야 하므로 2차 키랄 아민 제품이 생성됩니다. 그리고 3차 키랄 아민 생성물의 구성을 위한 2차 아민 공급원의 한 예36. 게다가, 벤질 아민(37,38), 디페닐메틸아민(39,40,41), 히드라진(42) 및 히드라지드(43,44)를 포함하여 산발적으로 보고되는 다른 특수 아민이 있습니다.

a N-알킬 의약품을 나타냅니다. b N-알킬 아민 합성을 위한 실제적인 방법. c 이 연구: DARA의 N 공급원인 1차 알킬 아민.

이전에는 전이 금속 촉매 DARA의 N-커플링 파트너로 알킬 아민인 MeNH2를 활용한 예가 단 하나 있었으며 벤질 아민38,39 디페닐메틸아민39,40,41과 같은 특수 알킬 아민을 사용하는 일부 사례가 있었습니다. allylamine46을 사용하였다. N-알킬 아민을 직접 형성하기 위한 상응하는 N-알킬 이민의 비대칭 수소화에 대한 문헌조차도 극히 드물며47,48,49,50,51,52 그 중 두 경우에 N-알킬 아민이 그 자리에서 촉매에 대한 억제 효과를 줄이기 위해 N-SiH2Ph 및 N-Boc 제품49,50,51. DARA 연구에서 이러한 제한이 있는 주요 이유 중 하나는 알킬 그룹이 수소 결합, π 효과 및 정전기 상호 작용과 같은 2차 상호 작용을 통해 기능하는 촉매 종과 조화를 이루거나 상호 작용할 수 없다는 것입니다.

질소 함유 종, 특히 전자가 풍부한 N-알킬 아민 및 이 경우 이민의 촉매에 대한 억제 효과도 주요 요인입니다. DARA에서 1차 알킬 아민의 효과적인 유용성을 지연시키는 또 다른 어려움은 직접 생성물이 2차 아민이라는 점입니다. 이는 케톤 기질과 계속 반응하여 3차 아민을 형성하는 새로운 결합 파트너 역할을 할 수 있습니다. 우리는 첨가제의 가속과 함께 촉매 공정 동안 알킬기의 위치를 ​​효율적으로 제한할 수 있는 쉽게 입체적으로 조정되는 키랄 리간드의 적용이 이 문제를 해결할 수 있다고 가정합니다.