네랄로부터 칸나비노이드와 멘톨의 촉매적 비대칭 합성

Nature 615권, 634~639페이지(2023)이 기사 인용

19,000번의 액세스

3 인용

80 알트메트릭

측정항목 세부정보

천연 또는 합성 네랄을 (1R,6S)-트랜스-이소피페리테놀로 선택적으로 전환하면 멘톨1,2 및 칸나비노이드3,4,5에 대한 지속 가능한 경로를 활성화하고 촉진할 수 있습니다. 그러나 이 반응은 생성물이 출발 물질보다 필요한 산 촉매에 더 반응하여 여러 가지 부산물이 발생하기 때문에 불가능한 것으로 간주되었습니다6,7,8,9. 이제 우리는 고도로 불소화된 이미노-이미도디포스페이트인 비대칭적이고 강하며 제한된 키랄산이 뛰어난 효율성과 선택성으로 이 과정을 촉매한다는 것을 보여줍니다. 다른 α,β-불포화 알데히드로 방법을 확장하면 이전에는 쉽게 접근할 수 없었던 새로운 칸나비노이드 및 멘톨 유도체에 접근할 수 있습니다. 기계론적 연구에 따르면 제한된 촉매는 생성물을 비반응 형태로 결합하여 분해를 방지함으로써 이 반응을 수행합니다. 우리는 또한 (1R,6S)-트랜스-이소피페리테놀이 지금까지 각각 가장 짧고 가장 원자 경제적인 경로를 통해 약학적으로 유용한 칸나비노이드와 멘톨로 쉽게 전환될 수 있는 방법을 보여줍니다.

네랄에서 이소피페리테놀로의 비대칭 고리화는 화학자들에게도 똑같이 매력적이고 도전적인 문제를 구성합니다. (1S,6R)-트랜스-이소피페리테놀은 자연에서 발생하지만 거울상 이성질체인 비천연 (1R,6S)-트랜스-이소피페리테놀에 접근하면 (-)-멘톨1,2 및 여러 칸나비노이드3,4에 대한 매우 짧은 경로가 가능해집니다. 5. 다양한 소비재에 사용되는 합성 (-)-멘톨의 시장 규모는 수억 달러에 달합니다. 멘톨은 감기에 민감한 TRPM8 채널10의 화학적 작용제이기 때문에 주로 냉각 및 청량제로 사용됩니다. 마찬가지로, Δ9-테트라히드로칸나비놀(Δ9-THC) 및 칸나비디올(CBD)과 같은 여러 칸나비노이드는 암 치료의 부작용 치료로 승인되었으며 여러 질병에 대한 가능성을 보여줍니다11,12. 칸나비노이드는 두 개의 G 단백질 결합 칸나비노이드 수용체 CB1과 CB2를 표적으로 합니다(참조 13,14). 의료 및 레크리에이션 용도에 대한 합법화의 현재 글로벌 추세에 따라 칸나비노이드에 대한 수요가 증가하고 있습니다. 결과적으로, 이상적으로는 식물에서 지루한 추출 과정을 피하면서 더욱 효율적이고 산업적으로 적용 가능한 합성 경로를 모색하고 있습니다. 칸나비노이드에 대한 우아하고 높은 수확량의 접근 방식은 p-mentha-2,8-dien-1-ol15 또는 trans-isopiperitenol3,4과 같은 거울상 강화 모노테르펜 유도체를 사용합니다. 그러나 이러한 테르펜 빌딩 블록, 특히 이소피페리테놀에 접근하려면 이미 거울상이 풍부한 천연 제품에서 시작하는 여러 단계가 필요합니다3,16,17.

Verley18 및 Semmler19에서 neral을 isopiperitenol로 전환하려는 19세기 후반의 초기 노력에도 불구하고 그 복잡성을 완전히 밝혀내는 데 거의 100년이 걸렸습니다6,7,8,9. 산성 조건에서 네랄의 고리화는 단계적인 Prins 유사 메커니즘을 따르며 처음에는 이소피페리테놀을 생성합니다. 그러나 고리형 알릴 알코올인 이소피페리테놀은 중성 조건에서는 안정적이지만 약산성 조건에서만 준안정하고 물을 제거하는 경향이 있어 고리형 트리엔과 방향족 화합물의 복잡한 혼합물을 생성합니다(그림 1). 추가로 특성화된 부반응으로는 이중 결합 이성질체화와 수성 매질에서 물을 다시 첨가하여 다양한 알코올을 생성하는 것이 있습니다. 다양한 반응 조건이 이전에 심층적으로 평가되었음에도 불구하고 이소피페리테놀은 낮은 수율로만 분리될 수 있어 단지 반응 중간체에 불과합니다. 그 동안 촉매적 비대칭 분자내 카르보닐-엔 및 올레핀 카르보닐 화합물의 Prins 고리화에 대한 상당한 진전이 이루어졌습니다.

a, 네랄 고리화의 선택성 문제는 '네랄에서 이소피페리테놀 딜레마'로 명명되었으며 이소피페리테놀은 칸나비노이드와 멘톨의 합성에서 귀중한 키랄 풀 물질로 사용됩니다. b, 제한된 브뢴스테드 산 촉매작용 하에서 네랄에서 이소피페리테놀로의 최초의 비대칭 선택적 고리화.