Pd를 통한 아자헤테로사이클의 구축

Nature Communications 13권, 기사 번호: 5059(2022) 이 기사 인용

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Azahetereocycles는 많은 생물학적 활성 천연 화합물과 시판 약물에서 중요한 구조적 구성 요소를 구성하며 약물 발견에서 가장 유망한 발판을 나타냅니다. 따라서, 다양한 아자헤테로고리를 구성하기 위한 효율적이고 일반적인 합성방법의 개발은 합성화학의 주요 목표이다. 여기에서 우리는 활성화되지 않은 알켄을 사용한 Pd 촉매 철새 고리화 전략을 통해 광범위한 아자헤테로사이클의 효율적인 구성을 보고합니다. 이 전략은 일련의 6원, 7원 및 8원 아자헤테로사이클을 고효율로 신속하게 합성할 수 있게 하며, 산화환원 중립 조건에서 넓은 기질 범위와 우수한 작용기 내성을 특징으로 합니다. 이 발견의 중요성은 높은 단계 경제를 갖춘 약물 유사 분자의 효율적인 합성에 의해 입증됩니다. 예비 기계론적 조사에 따르면 이 반응은 알켄으로의 이동 삽입, 금속 이동 과정 및 퀴논 메티드 중간체에 대한 아자-마이클 첨가가 순차적으로 진행되는 것으로 나타났습니다.

FDA 승인 소분자 약물의 58%가 적어도 하나의 아자헤테로사이클을 함유하고 있기 때문에 고가치 아자헤테로사이클에 접근하기 위한 강력한 합성 방법론의 발견은 100년 넘게 합성 유기화학의 최전선에 있었습니다1,2,3(그림 1a) ). 따라서, 아자헤테로사이클 함유 분자4,5,6,7,8,9,10,11,12,13의 구성을 위한 효율적인 합성 방법을 개발하기 위해 많은 연구 노력이 이루어져 왔습니다. 특히, Larock 유형 고리형 고리화14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31, 양친매성 아릴할라이드의 전이 금속 촉매 고리 고리형 고리화 탄소-탄소 이중결합을 이용한 방법은 Dieck과 Larock21,22,23,24,25,26,27,28의 초기 기여 이후 가장 널리 사용되고 효율적인 방법 중 하나를 나타냅니다. 29,30,31. 5원, 6원 아자헤테로고리 합성을 위한 수많은 [n + 2] 반응이 반응성이 높은 스티렌, 1,3-디엔, 알렌 및 변형된 고리형 알켄을 사용하여 보고되었으며, 여기서 고리화는 일반적으로 인접 1에서 발생했습니다. 해당 알켄의 2 위치 (그림 1b). 대조적으로, 전이 금속 촉매에 의한 이동성 고리화 고리화는 활성화되지 않은 알켄의 원격 (1,n) 위치에서 발생하며 문헌에서는 거의 언급되지 않습니다32,33(그림 1c). 전이 금속 촉매 [n + 2] 고리화 반응에서 알켄의 인접한 1,2-작용기화의 한계를 극복하면 다양한 아자헤테로사이클을 신속하게 구성할 수 있는 길이 열릴 것이며 제약 산업에서 광범위한 합성 응용 분야를 찾을 수 있을 것입니다. 일반적으로, 이 접근법은 알켄의 이동 과정에서 위치 선택성을 정밀하게 제어함으로써 다양한 양친매성 합성 블록을 갖는 시판되는 비활성 알켄으로부터 시작하여 다양한 헤테로- 또는 카르보사이클의 합성을 허용할 것입니다.

약물과 천연물을 함유한 생체활성 아자헤테로사이클. b 알켄을 사용한 전이 금속 촉매 [n + 2] 고리 고리 화. c 활성화되지 않은 알켄을 사용한 전이 금속 촉매 이동성 고리 고리 형성. d 아자헤테로사이클의 합성을 위한 알켄을 사용한 Pd-촉매화된 이동성 고리환형성.

최근 전이 금속 촉매에 의한 이동성 가수작용기화 또는 알켄의 이작용화는 분자 복잡성을 풍부하게 하는 매력적인 접근법으로 등장했으며 합성 화학자의 도구 상자를 확장했습니다34,35,36,37,38,39,40,41,42,43 ,44,45,46,47,48,49,50. 분자간 3성분 철새 이작용기화 반응45,46,47,48,49,50의 개발에 영감을 받아 우리는 전이 금속 촉매 철새 고리환화가 다양한 고리 크기의 아자헤테로사이클 구성을 위한 일반적인 접근법이 될 수 있다고 상상했습니다. 양친성 결합 파트너 및 활성화되지 않은 알켄. 기계적으로 전이 금속 촉매에 의한 이동성 순환 고리화는 아릴할라이드의 산화적 첨가, 비활성화된 알켄의 이동적 첨가, 사슬 이동 과정 및 고리화를 순차적으로 겪게 됩니다(그림 1d). 그러나 이 과정은 1) 비활성화된 비공액 알켄의 낮은 반응성, 2) 금속 이동 과정 중 알켄의 탄소 사슬을 따라 고리화 위치를 제어하는 ​​데 어려움, 3) 과제로 인해 여전히 가장 중요한 과제로 남아 있습니다. 다양한 예측 가능한 부반응(지방족 알켄의 이성질체화, Heck 유형 또는 환원성 Heck 유형 부반응)을 억제합니다.